细胞和基因治疗制造商目前以及未来面临的障碍
近年来，细胞和基因治疗 (CGT) 管线的显著增长证明了这些方式在治疗甚至治愈难治性疾病方面的巨大潜力。在过去的五年中，一些CGT 产品已被批准用于临床。迄今为止，已有超过75 种此类产品进入全球市场，其中包括涉及患者离体细胞基因工程的嵌合抗原受体(CAR) T 细胞疗法，以及通过病毒载体将缺失或错误基因的健康拷贝引入患者体内的基因疗法。
CGT技术发展迅速。正在努力释放基因编辑工具的潜力，例如获得诺贝尔奖的成簇和定期间隔的短回文重复(CRISPR) 技术，用于基因递送的纳米材料（代替病毒载体），以及现成型异体疗法的开发。估计有约1,200 项 CGT 产品的临床试验正在进行中。
前方的障碍：这些候选产品在成为可盈利的商业产品的道路上面临着许多障碍。一些困难与技术缺陷有关。例如，病毒载体是许多CGT 的重要组成部分，但它们会在一些患者中引起免疫反应，从而损害患者的健康和治疗效果。同时，CGT市场面临越来越大的材料短缺威胁。随着越来越多的公司寻求使用供体来源的细胞来制造异体干细胞或用于现成治疗的 T细胞，全球市场可能会随之波动。许多产品同时进入市场的可能性也会增加对原材料的需求。
针对CGT 的研究、制造和应用的监管要求提出了另一个问题。由于这些先进疗法的复杂性，从原始皮肤移植物（相对简单）到基因修饰细胞疗法（高度复杂的产品），对其生产的监管是复杂的。特别是许多国家缺乏生产基因治疗产品的既定监管框架，加剧了这些技术跨地区商业化的困难。一些国家已经建立了先进疗法和再生医学产品的监管方案，但随着管辖权之间的差异越来越大，迄今未能达成一个国际统一的框架。
第三个主要障碍与成本有关。每剂 CGT 的平均成本约为 100 万美元，这使得它们无法作为全球大多数患者的治疗手段。如果没有包括政府、保险公司和制药公司在内的、新设计的替代支付系统，向需要它们的人提供CGT 治疗将是不可持续的。
技术挑战
基因疗法在获得广泛的临床应用之前面临几个技术障碍。一个主要问题是对携带治疗性转基因的病毒载体产生不希望出现的免疫反应的可能性。当患者的免疫系统将病毒或转基因蛋白产物的任何部分识别为外来抗原时，就会发生这种情况。由此产生的免疫反应会使治疗无效，并且对某些患者来说可能是危险的。腺相关病毒(AAV) 是体内基因治疗中最常用的病毒载体之一，预先存在的免疫力使多达50% 的患者无法接受治疗。基于 AAV 的治疗通常会引起短期的肝脏免疫反应，这可以通过使用类固醇等抗炎药物来抑制。已经提出了许多方法来防止针对基因疗法的免疫检测，包括使用脂质纳米颗粒进行基因递送或设计病毒衣壳以逃避患者抗体的识别。
病毒载体也可能导致脱靶效应。研究人员在最近的一项临床试验中发现了这种效应，该试验测试了一种基于病毒的基因疗法来治疗Leber 遗传性视神经病变 (LHON) 疾病。由于线粒体基因的突变，其会导致视力丧失。在将基因疗法（携带健康基因拷贝的AAV）注射到同一患者的一只眼睛中，并将安慰剂对照注射到同一患者的另一只眼睛中后，研究人员观察到双眼的视力有所改善。进一步的研究表明，注入一只眼睛的病毒已经传播到另一只眼睛。这些发现提出了关于病毒运动对患者的长期影响以及潜在进入非预期细胞的问题。
体外疗法也利用病毒来递送基因，但脱靶效应的风险要低得多。病毒仅与细胞培养环境中的靶细胞相互作用，而不是在患者体内，并且只有稳定表达所需基因的细胞才会被注入患者体内。因此，病毒在患者组织中“游走”的机会较小。近年来，许多使用相同基本范式的、针对血液肿瘤的CAR T 细胞疗法已获得批准。这种疗法改造患者的 T细胞，以识别肿瘤细胞，然后杀死它们。
然而，并非所有细胞类型都可以在可行的时间内在细胞培养中分离和生长。目前，此类治疗仅限于血液肿瘤。在临床环境中应用CGT 技术既麻烦又耗时，因为它取决于患者细胞在实验室/生产环境中的生长。对于大多数肿瘤患者来说，时间是宝贵的。可以立即使用的现成疗法将是解决该问题的方法。供体来源的异体 T或自然杀伤 (NK) 细胞可能在不久的将来成为选择。
对于依赖异体人体材料（如造血干细胞）的公司来说，另一个挑战等待着他们。随着CGT 公司数量的增加及其产品同时进入市场的可能性，到2025 年，供体材料的需求与商业供应可用性之间存在很大的不匹配可能性。对于遗传多样化的地区，例如非洲，该问题可能会更严重，那里找到匹配的同种异体供体的机会很低。因此，使用同种异体供体材料的公司应考虑构建细胞库作为其商业准备战略中的风险缓解措施。
监管问题
CGT 经常针对只影响少数人的疾病。事实上，在提交给美国食品药品监督管理局(FDA) 的基因治疗研究性新药 (IND) 申请中，罕见病约占 70%。在这种情况下，临床开发可能会因为需要评估小且通常分布广泛的患者群体的临床安全性和有效性而变得复杂。需要大量受试者进行临床试验的监管指南与这些产品的需求无关。开发商将要求临床试验设计具有一定的灵活性，只有经过监管机构的严格评估才能付诸实施。因此，最好在CGT 开发的早期就开始与监管机构合作，无论是在设计临床试验时还是在达到这一点之前 – 即在临床前开发期间，正如一些开发商所采取的方法。监管机构发布的一些指导文件可能对产品开发商设计临床试验很有价值。
对标准化的渴望对 CGT 提出了另一个挑战。它们的复杂生产过程涉及许多针对不同生物品的工艺步骤。CGT 可以由修饰的细胞或组织、遗传材料和/或载体（如质粒或病毒）制成 - 具有扩增的患者细胞、工程器官、病毒产品、转基因细胞和/或创新的基因编辑过程。例如，最近批准的 CAR T 细胞疗法的生产过程包括分离、培养和扩增人类 T 细胞等步骤；使用细菌生产携带 CAR 基因的病毒载体，以扩增编码病毒成分的质粒 DNA；用病毒载体转染 T 细胞；以及最终分离和配制用于运输和递送的细胞。成功的最终产品需要每个操作都以最佳方式执行。一般来说，生物制品的定义不如化学产品那么好。尽可能标准化针对这些程序的方法对于最大限度地减少生产批次和工厂之间的差异非常重要。
这需要监管决策者做出重大努力，以提供必要的指南，帮助公司开发和商业化CGT 产品。监管机构应与行业团体合作建立标准，以帮助开发商管理其规模放大过程以及其产品在整个临床开发阶段的潜在演变。这些工作对于CGT 的长期安全性和有效性至关重要。随着预期的临床试验申请浪潮即将到来，监管机构可能会被即将到来的工作量压得喘不过气来。我们认为他们可能需要额外的人员来处理这些任务。
不同国家的 CGT 监管框架之间的差异也会使问题进一步复杂化。促进具有不同监管框架的国家之间的融合，以及对没有此类框架的国家的信任和认可，将是克服CGT 市场监管包容性障碍的最突出手段。欧洲药品管理局(EMA) 和 FDA 正在共同努力，以尽量减少该领域的不确定性。这种合作可以扩展到其它国家的相关机构。致力于CGT 的全球监管趋同 - 以及最终将产生的监管平衡 - 将通过提高这些潜在革命性产品的可及性使世界各地的患者受益。协调对于及时的产品开发和可用性至关重要，部分原因是它将使产品开发商能够跨多个司法管辖区高效且经济地提交监管申请。
为了解决 CGT 产品的当前监管问题，促进融合，并“鼓励成员国加强其监管体系”，世界卫生组织 (WHO) 发布了最新的文件草案。目标是让世界各地的患者更容易获得这些创新药物。这需要通过限制对缺乏适当规则来适当监督此类创新药物的国家的开发工作来提高患者安全性。
财务问题
高成本是 CGT 市场增长面临的重大挑战。已上市 CGT产品的天文定价阻碍了患者公平获得药物的机会。诺华的病毒载体基因递送药物 Zolgensma(onasemnogene abeparvovec) 于2020 年获批用于治疗罕见遗传病脊髓性肌萎缩症(SMA) 患者，单剂的成本可能从几十万到 210 万美元不等。
开发商将此类价格描述为对投资此类高风险业务的自身成本的补偿。当然，生物制药的研发(R&D) 支出本身就很高。但另一个推高 CGT 价格的关键因素是它们的市场相对较小，大多数此类药物针对的是罕见病。
为了让所有需要这些药物的患者都能平等地获得这些药物，政府和医疗保险公司应该为这些药物买单。考虑到新CGT 产品即将获得批准的可能性，这些成本的负担可能会使政府和保险公司都面临严重的财务压力。支付方式的替代方案可能会减轻其中的一部分。
一种选择是基于价值的支付系统，如果治疗被证明是成功的，生产商将获得报酬。如果长期效果不确定，可以使用多年付款，如果药物最终未能显示其预期效果，付款将终止。这种安排的一个例子是Spark Therapeutics 与健康保险公司Harvard Pilgrim Health Care 就Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl) 治疗遗传性视网膜疾病患者达成的协议。此外，基于订阅的支付模式，如某些流媒体服务所选择的方式，可以为其它产品提供答案。
制造 CGT 的成本很高。病毒载体等原材料可构成相关商品成本 (CoG) 的主要部分。目前只有少数生物工厂可以生产商业级 CGT，商业化规模供应稀少，价格相对较高。我们认为，随着 CGT产品获批数量的增加，可用工厂的数量和合同制造商之间的竞争加剧，这些成本将会降低。技术进步也可能降低价格。CAR-T细胞疗法和诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生产品等现成异体产品的开发应该会产生更实惠的 CGT 产品。
接受挑战
技术的进步将继续使曾经具有充满“未来感”的先进疗法变为现实。随着领先的开发商将他们的产品候选物推进至临床研究并最终实现商业化，也随之出现了特殊的挑战，有些挑战可能会阻止即将推出的CGT 产品甚至整个行业领域的发展。最好是从根本上面对它们，并立即提出积极的解决方案。技术发展可能有助于该行业解决对不良副作用的担忧。监管机构应相互合作，并与行业参与者合作，针对临床试验的设计以及先进疗法生物生产方法的标准化制定原则。最后，所有利益相关者都应该讨论并合作建立一个可管理的支付系统，使每个需要治疗的患者都能获得这些疗法。
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原文：R.Salcedo, W.Rosellini, Hurdles Ahead for Cell and Gene Therapy Makers. Bioprocess International, 2022.
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